己烯雌酚是什么?关于己烯雌酚的详细介绍

创闻科学2020-11-17 12:29:12

己烯雌酚(DES),也称为苯乙烯雌酚,是一种雌激素药物,但现已几乎不再使用。 过去,它被广泛用于各种适应症,包括对有反复流产史的妇女的妊娠支持、对妇女更年期症状和雌激素缺乏的激素治疗、对男性前列腺癌和女性乳腺癌的治疗以及其他用途。虽然口服给药最常见,但也可通过其他途径使用,如阴道给药、局部给药和注射给药。

DES是雌激素或雌激素受体的激动剂,是雌二醇等雌激素的生物学靶点。 它是芪类合成的非甾体雌激素,在各方面均不同于天然雌激素雌二醇。 与雌二醇相比,口服DES大大提高了生物利用度,更能抵抗新陈代谢,并在身体的某些部位(如肝脏和子宫)显示出相对增强的效果。 这些差异导致DES在血栓、心血管问题和某些其他副作用上的风险增加。

DES于1938年被发现。 从1940年到1971年,这种药物被用来给孕妇服用,并被错误地认为会降低妊娠并发症和流产的风险。 1971年,人们发现DES能够在子宫内接触过这种药物的女孩和妇女中引起透明细胞癌,这是一种罕见的阴道肿瘤。 随后,美国食品和药物管理局撤销了对DES作为孕妇治疗方法的批准。 后续研究表明,DES也有可能在接触者的生命周期内引起各种严重的不良医疗并发症。

美国国家癌症研究所建议 服用过DES的婴儿母亲定期接受特殊医学检查,以筛查药物治疗引起的并发症。母亲怀孕期间接触DES的人通常被称为“DES女儿”和“DES儿子”。 自从发现DES的毒性作用后,它基本上已经停止使用,现在基本上不再投入市场。

医疗用途

DES在过去被用于以下适应症:

  • 怀孕期间反复流产
  • 更年期激素疗法,用于治疗更年期症状,如热潮红和阴道萎缩
  • 雌激素过少症的激素治疗(例如性腺发育不良、卵巢早衰和卵巢切除术后)
  • 抑制产后泌乳以防止或逆转乳房充血
  • 淋病性阴道炎(抗生素青霉素采用后停用)
  • 前列腺癌和乳腺癌
  • 青春期女孩身材高大的预防
  • 作为性交后的紧急避孕药
  • 作为化学阉割的一种手段,用于男性性欲亢进和性欲倒错以及性犯罪者促性腺激素释放激素
  • 在促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)疗法开始时抑制睾丸激素升高

人们对使用DES治疗男性前列腺癌的兴趣一直持续到今天。 然而,一些研究人员主张使用生物识别的胃肠外雌激素,如聚乙二醇磷酸酯,而不是口服合成雌激素,如DES,因为它们的心血管毒性风险低得多。 除了前列腺癌之外,人们对使用DES治疗女性乳腺癌的兴趣也持续到今天。 然而,与前列腺癌的情况相似,一些研究人员主张使用生物识别雌激素,如雌二醇,而不是DES,来治疗乳腺癌。

雌激素用于乳腺癌的剂量
路径/形式 雌激素 剂量
口服 雌二醇 10毫克3次/天

抗AI:2毫克1-3次/天

雌二醇戊酸酯 抗AI:2毫克1-3次/天
共轭雌激素 10毫克3次/天
炔雌醇 0.5–1毫克3次/天
己烯雌酚 5毫克3次/天
双烯雌酚 5毫克3次/天
肠内注射或皮下注射 苯甲酸雌二醇 每周5毫克2-3次
二丙酸雌二醇 每周5毫克3次
雌二醇戊酸酯 30毫克1次/2周
聚雌二醇磷酸酯 40–80毫克1次/4周
雌酮 5毫克≥3次/周
注:(1)仅适用于绝经至少5年的女性。(2)剂量不一定相等。
雌激素用于前列腺癌的剂量
路径/形式 雌激素 剂量
口服 雌二醇 1-2毫克3次/天
共轭雌激素 1.25–2.5毫克3次/天
炔雌醇 0.15–2毫克/天
炔雌醇磺酸盐 每周1-2毫克1次
己烯雌酚 1-3毫克/天
双烯雌酚 5毫克/天
己烷雌酚 5毫克/天
磷雌酚 每天120-480毫克1-3次
氯烯雌醚 12-24毫克/天
夸屈硅烷 900毫克/天
雌莫司汀磷酸盐 140-1400毫克/天
透皮贴剂 雌二醇 2–6x 100μg/天

阴囊:1x 100微克/天

肠内注射或皮下注射 苯甲酸雌二醇酯 每周1.66毫克3次
二丙酸雌二醇酯 每周5毫克1次
雌二醇戊酸酯 10-40毫克1次/1-2周
十一酸雌二醇酯 100毫克1次/4周
聚乙二醇磷酸酯 单独使用:160–320毫克1次/4周

口服EE:40–80毫克1次/4周

雌酮 每周2-4毫克2-3次
静脉注射 磷雌酚 每周300-1200毫克1-7次
雌莫司汀磷酸盐 240–450毫克/天
注意:剂量不一定相等。

副作用

口服剂量超过1毫克/天时,DES的副作用发生率较高,包括恶心、呕吐、腹部不适、头痛和腹胀,发生率为15%至50%。

在以DES作为一种男性前列腺癌高剂量雌激素疗法形式的研究中,DES与心血管发病率和死亡率有很大关系。 风险取决于剂量。 5毫克/天的DES剂量与36%的非癌症(主要是心血管)死亡增长相关。 此外,静脉血栓栓塞的发生率高达15%。 3毫克/天的DES剂量与9.6%至17%的血栓栓塞发生率相关,心血管并发症发生率为33.3%。 1毫克/天的低剂量DES与14.8%的心血管事件导致的死亡率相关(与之相比,单纯睾丸切除术的死亡率为8.3%)。

在接受前列腺癌治疗的男性中,发现DES会产生41%至77%的男性乳房发育症(乳房发育)。

长期影响

DES与多种长期不良反应有关,如在怀孕期间接受DES治疗的妇女和/或其后代患阴道透明细胞腺癌、阴道腺病、T形子宫、子宫肌瘤、宫颈机能不全、乳腺癌、不孕症、性腺机能减退、间体缺陷、抑郁症等的风险增加。

用药过量

在过去的临床研究中,高达1500毫克/天的DES被评估为极高剂量。

药理学

药效学

雌激素活性

DES是一种雌激素;具体而言,它是两种雌激素受体(ERs)的高效全激动剂。 DES对雌激素受体α和雌激素受体β的亲和力分别约为468%和295%。 然而,据报道,DES与雌激素受体α和雌激素受体β的EC50值分别为0.18 nM和0.06 nM,这表明,尽管DES与两种受体具有结合亲和力,但对于雌激素受体β的激活比雌激素受体α高出数倍。

就全身雌激素效力而言,1毫克/天DES的剂量大约相当于50克/天炔雌醇的剂量。 与炔雌醇相似,DES对肝脏蛋白质合成有显著且不成比例的强烈作用。 尽管其系统雌激素效力约是与微粉化雌二醇具有相似效力的雌酮酯(硫酸哌嗪雌酮)的3.8倍,但DES的肝脏雌激素效力是雌酮酯的28.4倍(或具有同等系统雌激素效力的剂量的约7.5倍强效力)。

DES在治疗男性前列腺癌中至少有三种作用机制。 由于其抗促性腺激素的作用,它能够抑制性腺雄激素的产生,从而抑制循环雄激素水平;它可以刺激肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的产生,从而增加SHBG循环水平,降低循环中睾酮和二氢睾酮的游离分数;并且它可能对睾丸和前列腺具有直接的细胞毒性作用。 此外,高剂量的DES会减少脱氧核糖核酸的合成。

DES是一种长效雌激素,细胞核驻留时间约为24小时。

雌激素的相对口服功效
雌激素 类型 HF VE UCa FSH LH HDL-C SHBG CBG AGT Liver
雌二醇 生物识别 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
雌酮 生物识别 0.3 0.3
雌三醇 生物识别 0.3 0.3 0.1 0.3 0.3 0.2 0.67
雌酮硫酸盐 生物识别 0.9 0.9 0.9 0.9 0.5 0.9 0.7 1.5 0.56–1.7
共轭雌激素 天然的 1.2 1.5 2 1.1 1 1.5 3 1.5 5 1.3–4.5
硫酸木贼素 天然的 1 6 7.5 6 7.5
炔雌醇 合成的 120 150 400 120 100 400 500 600 350 2.9–5.0
己烯雌酚 合成的 3.4 25.6 24.5 19.5 5.7–7.5
注:数值为比值,雌二醇为标准值(即1.0)。缩写:HF =热潮红的临床缓解。VE =阴道上皮细胞增殖增加。UCa =尿钙的降低。VE=卵泡刺激素水平的抑制。LH=黄体生成素水平的抑制。HDL-C、SHBG、CBG和AGT =这些肝脏蛋白质的血清水平增加。Liver=肝脏雌激素效应与全身/全身雌激素效应的比率(特别是热潮红缓解和促性腺激素抑制)。类型:生物识别=与在人类身上发现的相同。天然的=天然存在,但与人类中发现的不同(例如,其他物种的雌激素)。合成的=人造的,不会在动物或环境中自然发生。
雌激素的口服功效
雌激素 类型 分类 ETD EPD EPD MSD MSD TSD
(毫克/14天) (毫克/14天) (毫克/天) (毫克/14天) (毫克/天) (毫克/天)
雌二醇(微粉化) 生物识别 类固醇 60–80 4.3 14–28岁 1.0–2.0 > 8
雌二醇戊酸酯 生物识别 类固醇 6–10 60–80 4.3 14–28岁 1.0–2.0 > 8
雌三醇 生物识别 类固醇 20 120–150 ‑ 10.0–10.7 28–84 1.0–6.0
雌三醇琥珀酸酯 生物识别 类固醇 140–150 10.0–10.7 28–84 2.0–6.0
共轭雌激素 天然的 类固醇 5–12 60–80 4.3 8.4–17.5 0.625–1.25 7.5
炔雌醇 合成的 类固醇 0.2 1.0–2.0 0.071–0.11 0.28 0.02 0.1
炔雌醇甲醚 合成的 类固醇 0.3 1.5–3.0 0.11–0.13 0.3–0.5 0.025
喹雌酮 合成的 类固醇 0.3 2.0–4.0 0.14–0.29 0.025–0.05
甲基雌二醇 合成的 类固醇 2
己烯雌酚 合成的 非甾体化合物 2.5 20–30 1.4–2.1 0.5–2.0 3
二丙酸己烯雌酚 合成的 非甾体化合物 15–30 1.1–1.4
双烯雌酚 合成的 非甾体化合物 30 0.5–4.0
双烯雌酚二乙酸酯 合成的 非甾体化合物 3–5 30–60 2.9–4.3
己烷雌酚 合成的 非甾体化合物 70–110
己烷雌酚二乙酸酯 合成的 非甾体化合物 45
多口服 合成的 非甾体化合物 > 100
甲基雌激素 合成的 非甾体化合物 400
注:EE的OID值为0.1毫克/天。脚注:a =变化很大,通常更高。b =分剂量,每天3次;不规则和不典型的扩散。
非甾体雌激素的胃肠外效力和持续时间
雌激素 ETD(14天) 期间
己烯雌酚 20毫克 3毫克≈ 3天
二丙酸己烯雌酚 12.5-15毫克 2.5毫克≈ 5天
己烯雌酚二丙酸酯(晶体。悬浊液。) 5毫克 ?mg = 21-28天
双烯雌酚二乙酸酯(晶体。susp。) 50毫克
二甲己烯雌酚 20-40毫克
二丙酸己雌醇酯 25毫克
注:均为通过注射油剂,除非另有说明。

抗促性腺激素效应

由于其雌激素活性,DES具有抗促性腺激素作用。 也就是说,它对下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)施加负反馈,抑制促性腺激素、黄体生成素和卵泡刺激素的分泌,并抑制性激素的产生以及性腺中生殖细胞的产生或成熟。 在1至2周内以3毫克/天及以上的剂量下,DES持续地将男性睾酮水平抑制在阉割范围内(< 50纳克/分升)。 相反,1毫克/天DES的剂量不能完全抑制男性睾酮水平进入阉割范围,而是通常使睾酮水平稳定在略高于阉割水平(> 50纳克/分升)。 然而,也有报道称,1毫克/天的DES可抑制约50%的睾酮水平,尽管个体间差异很大。 据说每日剂量少于1毫克的DES对睾酮水平没有影响。 然而,已发现向醋酸环丙孕酮中添加0.1毫克/天的“极低”剂量DES可产生协同抗促性腺激素的作用,并抑制男性睾酮水平进入阉割范围。

其他作用

除了雌激素受体之外,一项体外研究发现,DES还对多种其他类固醇激素受体具有活性,虽然这些活性相对较弱。 尽管研究发现雌激素受体α和雌激素受体β的半数致死浓度分别为0.18纳摩和0.06纳摩,但该药物在1微摩浓度下显示出明显的糖皮质激素活性,超过了0.1纳摩地塞米松的浓度,并且雄激素、孕酮和盐皮质激素受体具有明显的拮抗作用(分别为75%、85%和50%抑制阳性对照刺激,浓度均在1微摩)。研究人员表示,据他们所知,他们是第一个报道DES这种作用的人,并假设这些作用可能与DES的临床效应有关,例如前列腺癌(特别是使用了特别高剂量的DES)。然而,他们也指出,这些作用的重要性需要在药理学相关剂量的动物模型中进一步研究。

DES已被鉴定为三种同种类型雌激素相关受体(ERRs):ERRα、ERRβ和ERRγ的拮抗剂。

药代动力学

口服DES吸收良好。 口服剂量为1毫克/天时,最后一次剂量后20小时的血浆DES水平在0.9-1.9纳克/毫升(3.4-7.1纳摩尔/升)之间。 DES的分布半衰期为80分钟。 它对SHBG或皮质类固醇结合球蛋白没有亲和力,因此在循环中不与这些蛋白质结合。 DES的血浆蛋白结合率大于95%。 DES芳环的羟基化和随后与乙基侧链的接合占DES代谢的80-90%,而氧化占剩余的10-20%,并且主要是结合反应。 DES的结合包括葡萄糖醛酸化,而氧化包括脱氢成(Z,Z)-二烯雌酚。 还已知该药物会产生作为代谢物的丙氧基丙酸。 DES产生短暂的醌类活性中间体,导致细胞和遗传损伤,这可能解释了DES对人类已知的致癌作用。 然而,其他研究表明DES的毒性作用可能仅仅是由于ERs的过度激活。 DES的消除半衰期为24小时。 DES的代谢物通过尿液和粪便排出体外。

化学

雌二醇和DES的化学结构。[1] 注意DES中存在两个羟基,它们之间的距离与雌二醇两个羟基之间的距离相似,当认为DES是被偶然发现的时候,这一点值得注意。[1][2][3]

DES属于二苯乙烯(4,4’-二羟基二苯乙烯)类化合物。 它是甾体雌激素雌二醇的非甾体开环类似物。 DES源自天然化合物茴香脑,属于茴香和茴香籽的一种弱雌激素成分。 茴香脑脱甲基形成对丙烯基苯酚,然后对丙烯基苯酚自发二聚成二乙醇和己烷雌酚,DES随后通过己烷雌酚的结构修饰合成。 通过x射线晶体学已经确定DES的分子尺寸与雌二醇的分子尺寸几乎相同,特别是分子两端羟基之间的距离。

历史

合成

1938年初,利昂·戈尔堡首次合成了DES,后来他成为了牛津大学戴森·佩林斯实验室罗伯特·罗宾逊爵士的一名研究生。戈尔堡的研究是基于考陶德生物化学研究所的威尔弗里德·劳森的工作(由米德尔塞克斯医院医学院的爱德华·查尔斯·多德爵士领导,米德尔塞克斯医院医学院现在是伦敦大学学院的一部分)。其合成报告于1938年2月5日发表在《自然》杂志上。

DES研究由英国医学研究委员会(MRC)资助,该委员会制定了一项禁止使用公共资金对发现的药物申请专利的政策。由于没有专利,DES由全球200多家制药和化学公司生产。

临床应用

1941年9月19日,美国食品和药物管理局(FDA)批准了DES(在片剂中最多5毫克)的四种适应症:淋病性阴道炎、萎缩性阴道炎、更年期症状和产后泌乳抑制,以防止乳房充血。 抗生素青霉素上市后,淋病性阴道炎的适应症就取消了。从一开始,这种药物就备受争议。

1941年,芝加哥大学的查尔斯·哈金斯和克拉伦斯·霍奇斯发现DES是第一种治疗转移性前列腺癌的有效药物。

睾丸切除术或DES或两者兼顾40多年来症状性晚期前列腺癌的标准初始治疗方法,直到GnRH激动剂亮丙瑞林被发现具有与DES相似的疗效且无雌激素效应,并于1985年获得批准。

从20世纪40年代到80年代末,DES被美国食品和药物管理局批准作为雌激素缺乏状态(如卵巢发育不良、卵巢早衰和卵巢切除术后)的雌激素替代疗法。

20世纪40年代,在有流产史的妇女中,DES作为未被临床认可的药物来预防不良妊娠结局。1947年7月1日,美国食品和药物管理局批准将DES应用于这种适应症。首次批准授予百时美施贵宝公司,允许在怀孕期间使用25毫克(后来是100毫克)的DES片剂。同年晚些时候,其他制药公司也获得了批准。 推荐的方案从妊娠第七周和第八周(从末次月经的第一天开始)每天5毫克开始,到第十四周每隔一周增加5毫克,然后从妊娠第十五周的每天25毫克增加到妊娠第三十五周的每天125毫克。 DES最初被认为对孕妇和发育中的婴儿都是有效和安全的。它被大力推广,并成为常规处方。销售额在1953年达到顶峰。

20世纪50年代早期,芝加哥大学的一项双盲临床试验评估了妇女是否给DES药的妊娠结果。 这项研究表明怀孕期间服用DES没有好处;接受DES治疗的妇女的不良妊娠结果没有减少。到了20世纪60年代末,七本主要的产科教科书中有六本称DES在预防流产方面无效。

尽管没有证据支持使用DES可以预防不良妊娠结局,但DES在20世纪60年代一直被用于孕妇。1971年,发表在《新英格兰医学杂志》上的一份报告显示,在子宫内接触这种药物的女孩和年轻女性中,DES与阴道透明细胞腺癌之间可能存在关联。同年晚些时候,美国食品和药物管理局向所有美国医生发送了一份美国食品和药物管理局药品公告,建议不要在孕妇中使用DES。美国食品和药物管理局还取消了预防流产作为DES使用的适应症,并增加了妊娠作为DES使用的禁忌症。 1975年2月5日,美国食品和药物管理局下令从1975年2月18日起撤回25毫克和100毫克的DES片剂。 1940年至1971年期间,妊娠期或子宫内接触DES的人数不详,但在美国可能高达200万。DES也被应用于其他国家,最显著的是法国、荷兰和英国。

从20世纪50年代到70年代初,DES被用于即将开始青春期的青春期前女孩,通过关闭骨骼中的生长板来使她们停止生长。尽管这种激素与癌症有明显的联系,但医生们仍继续推荐将这种激素用于“过度长高”。

1960年,在绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗中,DES被认为比雄激素更有效。 DES是绝经后妇女晚期乳腺癌的激素治疗选择,直到1977年,美国食品和药物管理局批准了三苯氧胺(他莫昔芬),这是一种选择性雌激素受体调节剂,其疗效与DES相似,但副作用较少。

20世纪70年代和80年代医学文献的几个来源表明,DES用于治疗变性人。

1973年,为了将未获得临床许可使用的DES作为如强奸等紧急情况后的性交后避孕方法(在1971年JAMA(美国医学协会)发表了一项有影响力的研究后,这种方法在许多大学卫生服务机构中逐渐普遍),美国食品和药物管理局向所有美国医生和药剂师发送了一份药物公报,称美国食品和药物管理局已在紧急条件下批准使用DES进行性交后避孕。

1975年,美国食品和药物管理局表示,他们实际上并未批准(也从未批准)任何制造商将DES作为性交后避孕药上市,但如果制造商按照美国食品和药物管理局在1975年最终公布的规定来提供患者标签和特殊包装,它将被批准用于强奸或乱伦等紧急情况适应症。 为了阻止未获得临床许可使用的DES作为性交后避孕药,美国食品和药物管理局于1975年从市场上撤下了DES 25毫克片剂,并下令将仍被批准用于其他适应症的较低剂量(5毫克及以下)的DES适应症改为“该药品不可用作性交后避孕药”,并在医生处方信息包装插页的第一行以及容器和纸箱标签的显著位置用大写印刷体书写。 在20世纪80年代,未获得临床许可的Yuzpe疗法联合某些常规口服避孕药的使用,取代了DES作为性交后避孕药的未获得临床许可使用。

1978年,美国食品和药物管理局取消了产后哺乳抑制,以防止因为他们批准DES和其他雌激素的适应症而导致的乳房充血。 在20世纪90年代,DES的唯一批准适应症是晚期前列腺癌的治疗和绝经后妇女晚期乳腺癌的治疗。最后一家美国DES制造商礼来公司于1997年停止该药的生产和销售。

诉讼

20世纪70年代,围绕发现DES的长期影响的负面宣传在美国引发了针对其制造商的巨大诉讼浪潮。最终,加州最高法院在1980年做出了一项里程碑式的判决,辛德尔诉雅培实验室案,在该判决中,最高法院对所有DES制造商施加了一项可反驳的市场份额责任推定,其份额与特定原告母亲使用该药时其各自占有的市场份额成比例。

53名患有乳腺癌的女性向波士顿联邦法院提起诉讼,她们称自己的乳腺癌是母亲在怀孕期间服用DES的结果。他们的案子在道伯特听证会上幸存了下来。2013年,发起乳腺癌/DES链接诉讼的Fecho姐妹在审判的第二天同意支付一笔未披露的和解金额。其余的诉讼当事人已经得到了各种各样的和解。

社会和文化

艾伦·图灵(Alan Turing),开创性的密码学家,计算科学和可编程计算机的创始人,他也提出了生物形态发生的实际理论模型,在死于模棱两可情况的前不久,他被迫服用药物导致化学阉割,作为对同性恋行为的惩罚性“治疗”。

兽医用途

犬失禁

DES在治疗因括约肌控制不良引起的雌犬失禁方面非常成功。它仍然可以从药房买到,并且在低剂量(1毫克)下,不具有像对人类那样大的致癌特性。 通常每天给药一次,持续7-10天,然后根据需要每周给药一次。

牲畜生长促进

DES的最大用途是在畜牧业,用于改善牛肉和家禽的饲料转化率。在20世纪60年代,DES被用作牛肉和家禽行业的生长激素。后来在1971年,发现它会导致癌症,但直到1979年才被逐步淘汰。 当发现DES对人类有害时,它被转移到兽医上使用。